肺泡是肺部气体交换的主要部位，正常成年人的肺脏中有数亿个肺泡。当疾病引发肺泡受损时，需要新生肺泡上皮干细胞才能修复。新生肺泡上皮干细胞从何而来？能否人为调控并用于疾病治疗？
近日，国际学术期刊《细胞》在线发表了中国科学院大学杭州高等研究院生命与健康科学学院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员周斌课题组的最新成果。研究通过开发一系列细胞示踪新技术，发现了成体肺脏中新生肺泡上皮干细胞的再生起源，为特发性肺纤维化、肺炎、慢性阻塞性肺疾病等肺脏疾病的临床治疗提供了新治疗靶点和重要研究基础。
两个“关键词”检索目标细胞
如果将呼吸系统比作一棵树，气管就是树干，支气管则是树枝。细支气管末端的肺泡就像树梢上的花，其中不同类型的上皮细胞暗藏玄机。
肺泡上皮主要由Ⅰ型肺泡上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞构成，分别起到指挥气体交换和维持肺泡结构稳定的作用。Ⅱ型肺泡上皮细胞是肺泡上皮主要干细胞，在肺脏受损后，它不仅可以自我增殖，还可以转化成Ⅰ型肺泡上皮细胞。
“Ⅱ型肺泡上皮细胞衰老和减少，可能会造成肺部纤维化、慢性阻塞性肺疾病等。”周斌说，关于Ⅱ型肺泡上皮细胞的起源有多种说法。有研究认为，Ⅰ型肺泡上皮细胞也能转化成Ⅱ型。还有研究认为，在细支气管中的棒状细胞与细支气管和肺泡交界处的支气管肺泡干细胞，都可以逐渐迁移到肺泡组织中，形成Ⅱ型肺泡上皮细胞。
周斌解释，这些关于Ⅱ型肺泡上皮细胞起源的研究发现，都基于单个基因标记的细胞示踪技术。这项技术就是将单重组酶系统设计到小鼠基因组上，追踪肺脏中某一上皮细胞类型，观察它的命运转变，研究其子代细胞的分化和增殖情况。
研究发现，之前追踪Ⅰ型肺泡上皮细胞和棒状细胞的单基因标记技术，都存在对靶细胞标记精准度低的问题。“比如Cre-loxP重组酶系统，不仅会标记Ⅰ型肺泡上皮细胞，也会少量标记棒状细胞和支气管肺泡干细胞，乃至Ⅱ型肺泡上皮细胞。”周斌告诉记者，标记不精准，会干扰最终的研究结果，导致这些发现一直存在科学争议。
“简单来说，用单个基因标记，就像是在搜索引擎中输入一个关键词。如果同时用两个关键词去搜索，得到的信息就是分别用两个关键词单独检索的信息的交集，结果肯定会更加准确。”周斌说。
2017年，周斌课题组首次开发出双基因标记介导的细胞示踪技术。此后，课题组持续精选可用于标记细胞的“关键词”，开发了一系列细胞示踪技术。相比单个基因标记，新技术大大提高了对目标细胞标记精准度。
找到调控细胞“变身”信号通路
究竟是哪种细胞在肺泡受损时转变为Ⅱ型肺泡上皮细胞，参与维持肺泡结构的稳定？如果明确具体对象和机制，科研人员在应对肺部疾病时就能掌握更多主动权。
在此次研究中，课题组准确追踪了棒状细胞、支气管肺泡干细胞、Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞，为它们打上特异性标记。结合小鼠肺脏损伤模型，他们发现，Ⅱ型肺泡上皮细胞除了自我增殖外，还来源于支气管肺泡干细胞和棒状细胞，而不会来源于Ⅰ型肺泡上皮细胞，解决了相关研究领域多年的争议。
“我们对标记的细胞进行体外分选、单细胞测序之后，观察了它们内部信号通路的变化。”论文共同第一作者、中国科学院大学杭州高等研究院生命与健康科学学院副研究员刘扩介绍，他们观察到其中有条Notch信号通路，在细胞转变过程中反应明显。
论文共同第一作者、中国科学院分子细胞卓越中心博士生刘子鑫说，这些细胞中，每个细胞能测出2000到3000个基因，细胞通路很复杂，一个基因可能参与多条通路。课题组优先筛选了100条通路，再从中选出Notch信号通路，在小鼠体内对Notch信号通路进行了敲除对比试验，验证它的功能。
课题组创新性发现了棒状细胞和支气管肺泡干细胞在向Ⅱ型肺泡上皮细胞转变的过程中，具有不同的细胞分化路径，并受Notch信号通路调控。Notch信号通路被抑制后，会减少棒状细胞向Ⅱ型肺泡上皮细胞转分化，反之则会促进支气管肺泡干细胞向Ⅱ型肺泡上皮细胞转分化。
“双基因标记介导的细胞示踪技术可以广泛用于器官发育和再生研究，为发育生物学、再生医学、遗传学等众多领域研究提供了新技术方法。”周斌说，未来或许能通过特定药物刺激Notch信号通路，控制气管肺泡干细胞转分化，维持肺泡功能，从而治疗肺脏疾病。
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