原文作者：Elie Dolgin & Heidi Ledford
《自然》对话专家：信使RNA如何改变医学。
在一些新冠疫苗中，mRNA片段被包裹在脂质纳米粒中（图中横截面），将遗传指令递送给细胞。来源：Juan Gaertner/Science Photo Library
短短三年内，mRNA疫苗已经家喻户晓，挽救了无数人的生命，并摘得了诺贝尔奖。尽管如此，这个领域的发展并没有丝毫慢下来的迹象。
看到mRNA技术在快速研制新冠疫苗上的巨大成功后，投资者投入了数十亿美元，希望能扩展mRNA在治疗领域的应用。
这些资金将推动研究项目和推广mRNA药物所需的基础设施，有望通过解决难治性传染病、癌症和罕见遗传病，改善公共卫生现状。
“未来将有无限可能，”美国福瑞德·哈金森癌症研究中心的免疫学家Matthias Stephan说，“不论你想治疗什么症状什么病，都可能找到一种mRNA药物——这就是令人激动的地方。”
《自然》就即将问世的mRNA药物采访了多位研究人员。
抑制疫情：速度是关键
mRNA疫苗的口碑不仅来自其安全性和有效性，还来自它在COVID-19大流行期间的研制和推出速度。
这种技术使研究人员能“在几周内就研制出强有效的疫苗”，曾在美国国立卫生研究院参与开发新冠mRNA疫苗的Barney Graham表示。Graham现在是美国莫尔豪斯医学院的全球卫生公平高级顾问。
疫苗递送的mRNA会发出指令，让人体细胞产生病毒蛋白的拷贝，也就是抗原。这个过程能刺激身体产生保护性的抗体和对抗病毒的免疫细胞。
合成mRNA只要几天就能完成设计和生产，这使得疫苗能够每年迅速改良，应对不断变化的新冠病毒（SARS-CoV-2）和流感等病毒。在面临新的传染病危害时，该技术也可作为一个快速响应的工具。例如，马萨诸塞州的生物技术公司Moderna已经开展了针对猴痘、寨卡病毒和尼帕病毒的mRNA疫苗试验。
“我们绝对可以利用mRNA疫苗在生产上的灵活性和简易性。”宾夕法尼亚大学的疫苗科学家Norbert Pardi说道。他与今年诺贝尔生理学或医学奖得主——同在宾夕法尼亚大学的免疫学家Drew Weissman和匈牙利塞格德大学的生物化学家Katalin Karikó——合作密切。两位诺奖得主于2000年代初发现了用于制作mRNA疫苗的部分基础技术。
应对强敌：攻克难缠的病原体
很多公司都在研发对抗常见病原体的mRNA疫苗。比如Moderna的一款疫苗可用于预防呼吸道合胞病毒（RSV），这种病毒会让大多数人出现感冒样症状，但对婴儿和老年人可能具有致命威胁。该疫苗正在接受美国食品药品监督管理局的审批。不过，由于已经有两种基于蛋白质的疫苗获得批准，这款mRNA疫苗对公共卫生的影响力可能有限。
不过，mRNA疫苗真正的用武之地可能是那些制药公司尚未攻克的病原体。50多年来，巨细胞病毒（CMV）一直让疫苗研发人员一筹莫展，该病毒会导致婴儿先天性缺陷，并可能对免疫系统受损人群造成致命感染。“mRNA将彻底改变这一现状。”纽约威尔康奈尔医学院的儿科传染病研究员Sallie Permar说道。
CMV使用一束由五种蛋白质组成的复合体进出人体细胞，而基于蛋白质的疫苗很难模拟这种抗原的构型。但通过mRNA，研究人员可以简单提供细胞产生这五种蛋白质所需的遗传指令，让细胞自己将这些蛋白质亚基准确组装成一个完整的抗原复合体——就和自然感染时的过程一模一样。
早期结果[1]表明，Moderna的CMV疫苗（目前正在进行III期临床试验）在某些组织中引发的免疫应答比自然感染更强。Permar说：“这是一个激动人心的时代，传染性残疾的最常见原因将被攻克。”Permar与Moderna合作研究过该疫苗的免疫潜能。
癌症疫苗：下一个前沿
mRNA疫苗的应用前景不仅限于对抗传染病。“下一个突破毋庸置疑是癌症。”纽约干细胞基金会临时首席执行官、Moderna联合创始人Derrick Rossi表示。
长期以来，癌症研究员一直在寻找一种能够训练免疫系统对抗肿瘤的疫苗，但他们看好的候选疫苗却在临床试验中纷纷失败。癌症之所以难以攻克，是因为恶性细胞会迅速突变，导致疗法的效力也随之减弱。
而有了mRNA，癌症疫苗就能同时针对肿瘤细胞上的数十种抗原，如果能同时攻击多个目标，癌细胞或许就更难演化出逃避疫苗引发的免疫应答的方法。新型个性化癌症疫苗的临床试验也在推进，这些疫苗使用的mRNA能够针对在个体肿瘤中发现的一系列突变蛋白质。
不过，mRNA在癌症领域的应用还能更广泛，美国波士顿丹娜-法伯癌症研究院的肿瘤学家Elad Sharon说，“不只有疫苗而已。”
Moderna正在测试一种疗法，通过递送mRNA指令让细胞产生具有免疫刺激作用的分子，例如细胞因子，看看是否对当下的癌症免疫疗法具有增强效果[2]。德国生物技术公司BioNTech也在开发类似的mRNA疗法——诱导细胞生成能激发免疫反应的抗体。
基因组编辑：改良递送方式
当研究人员刚开始研究mRNA作为治疗药物的潜力时，mRNA分子可以快速降解的特性造成了很大的阻碍。
开发制造长寿命mRNA分子的技术或许能有帮助。但在某些情况下，mRNA“昙花一现”的特性也是优势。对于CRISPR-Cas9这类基因组编辑工具来说，研究人员不希望因为剪切DNA的酶在细胞中的滞留，而导致可能的非预期编辑。通过mRNA，制造这些酶的指令能够被递送至细胞，并在完成任务后消失。
Rossi说：“这是mRNA的完美应用。”Rossi在马萨诸塞州创立了名为Intellia Therapeutics的公司，该公司使用mRNA递送治疗两种罕见病所需的基因编辑的分子机器。他继续说：“你希望它停留一段时间，完成工作，然后消失。”
其他公司，包括Weissman参与创立的Capstan Therapeutics，也在利用mRNA增强免疫细胞的抗疾病功能。在这些应用中，mRNA诱导生成的蛋白质数量刚刚好，既能实现高效编辑或重编程，又不会产生不想要的效果。
在美国西奈山伊坎医学院研究心脏再生的mRNA疗法的Lior Zangi表示，研究人员正在用更好的方法让mRNA定位到身体的目标位置，它在基因组编辑上的应用潜力将进一步扩大。“这有望为许多不同疾病带来许多新药物，”他说：“这才是真正的未来。”
参考文献：
1. Panther, L. et al. Open Forum Infect. Dis. 9, ofac492.190 (2022).
2. Hewitt, S. L. et al. Sci. Transl. Med. 11, eaat9143 (2019).
原文以mRNA COVID vaccines saved lives and won a Nobel — what’s next for the technology?标题发表在2023年10月3日《自然》的News Explainer板块上
© nature
doi:10.1038/d41586-023-03119-x
,摘得诺奖史前巨鳄2 后，癌症或是mRNA技术的下一个目标相关：
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