撰文 | 凌骏 燕小六
在革命性的基因编辑工具CRISPR/Cas9被发明11年后，英国成为了全球首个授予该技术医疗许可的国家。当地时间11月16日，英国药监局 (MHRA)宣布，批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（β地贫）。
“我非常兴奋，有点不知所措。”美国生物学家、加州大学伯克利分校生物学教授詹妮弗·杜德纳第一时间在博客中写道。2012年她发明了该技术的原型，并在2020年斩获诺贝尔化学奖。CRISPR/Cas9基因编辑让科学家能精准地对人类DNA进行改造，一劳永逸抵御基因性疾病。
美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）也将在随后跟进，美国FDA预计将在12月8日做出是否允许上市的裁决。因为涉及伦理、安全性等问题，多年来基因编辑疗法一直受到严格的上市监管。
近年来国内也涌现出不少基因疗法创新企业。在今年5月的2023年全球华人遗传学大会上，中国科学院院士陈润生教授对“医学界”表示：“尤其是在遗传性疾病的诊治中，还有很多没打开的‘窗户’，我国发展新的基因编辑系统，依然有很多原始创新的机会。”
基因编辑疗法Casgevy是什么？
Casgevy疗法由美国生物科技公司CRISPR Therapeutics开发，在2019年首次展开体外试验，提出将利用基因编辑工具，治疗血红蛋白缺陷引起的SCD和β地贫。
根据公司在11月16日的声明，此次获批后，或有2000名英国患者符合Casgevy用药条件。
SCD和β地贫都属于遗传性血液疾病，患者体内红细胞无法正常地携带氧气。前者被视为最常见的严重单基因疾病之一，若缺少医疗护理和社区支持，50%-80%的SCD患儿会在5岁前夭折。后者曾被列入WHO的“危害人类健康的6种常见病”。
目前，SCD和β地贫主要依赖输血等维持治疗，部分患者可以通过造血干细胞移植获得根治，但配型成功率低、费用高、年龄限制是普遍问题。有数据显示，英国SCD和β地贫患者的平均死亡年龄分别为40岁、55岁。
而基于基因编辑工具CRISPR/Cas9系统开发的Casgevy，能在体外改造、修饰患者的自体造血干细胞，恢复能携带氧气的血红蛋白。再输回患者体内，以实现疾病的彻底扭转。
根据MHRA的公告，Casgevy获批上市源于两项临床研究，均达到了临床终点，即减少SCD患者疼痛和血管闭塞性危象，缓解β地贫患者的输血需求。
针对SCD的临床研究共纳入45名受试者。在完成全程疗效观察的29人中，97%（28）的人至少12个月未出现严重疼痛。所有人连续12个月无严重复发性血管闭塞危象。而在β地贫相关研究中，42名受试者提供了可评估数据。其中39人（93%）治疗后的至少12个月内不用再输血。另有3人的输血需求下降70%。
上述研究还显示，Casgevy的安全性良好，不良反应与自体造血干细胞移植基本一致。主要表现为疲劳、发烧、恶心、感染风险增加等。
在今年3月召开的“第三届人类基因组编辑国际峰会”上，首位接受Casgevy治疗的SCD患者维多利亚·格雷（Victoria Gray）做主题演讲。在接受治疗近1年后，她没有做过输血治疗，疼痛几乎消失。骨髓细胞活检显示，超过81%的细胞产生了预期的遗传变化。这说明基因编辑治疗在其体内持续生效。
维多利亚·格雷（Victoria Gray）分享自己的经历。/CNN
目前，药物研发方没有公布Casgevy售价。2022年8月，美国食药监局（FDA）批准基因疗法Zynteglo用于治疗β地贫，定价为280万美元（约合人民币2028万元）。按此推算，Casgevy大概率也是“天价药”。
基因编辑十年
“这是里程碑式的时刻，基因编辑的发展让遗传性罕见病、各类慢病等的治愈看到希望。”中国科学院神经科学研究所研究员杨辉告诉“医学界”。
2012年，CRISPR/Cas9发明者詹妮弗·杜德纳首次在《科学》杂志发布了体外基因编辑的结果。研究一开始并没有引发关注，她认为这和文章标题“适应性细菌免疫中可编程、双RNA引导的DNA核酸内切酶”有关。不少人不明白到底是在说什么。
但这不妨碍CRISPR随后成为现代生物学中最著名的发明之一。在2020年的诺贝尔奖颁奖现场，委员会评价道，“这是一项划时代的实验”。
CRISPR的灵感来源于细菌。上世纪80年代，科学家发现细菌体内有一段特殊的DNA片段，它最终会转录翻译成一种类似“剪刀”作用的蛋白质，切掉病毒的基因防止被入侵。詹妮弗·杜德纳受到了启发，创造出了能精准切割、粘贴人类基因的CRISPR/Cas9。
CRISPR基因编辑工作原理
短短十余年间，这项技术迅速改变了人类研究和治疗疾病的方式。癌症学家用其来精准研究肿瘤的基因靶点，慢病专家希望能一次性改变基因，避免患者终身服药。植物学家也开始对农作物进行改造，试图培育出更富含营养的产品。
虽然看似科幻，“它离我们并不遥远。从新技术出现到获批上市只用了约十年，非常迅速了。”杨辉对“医学界”表示。而CRISPR/Cas9也只是基因编辑的其中一种工具，除了本次获批的Casgevy，全球还有大量不同技术路线的管线在研发之中。
“根据不同的递送载体和编辑方式，基因编辑疗法覆盖的病种也不同。”杨辉说，因新冠mRNA疫苗迅猛发展的脂质纳米颗粒LNP递送系统精确瞄准在肝脏；病毒载体AAV递送则通向全身，杨辉团队尝试用它治疗视网膜疾病。
CRISPR有时会产生错误的基因修饰，造成无法挽回的后果。华裔科学家刘如谦从2016年起相继开发了“碱基编辑”和“先导编辑”，被称为CRISPR2.0版本，它能在不断裂DNA双链的情况下实现单个遗传字母互换，因此更加精准与安全。
2022年，美国一家药企宣布完成碱基编辑疗法VERVE-101全球首次给药，通过修改基因降低胆固醇”，号称将一针永久预防心血管疾病。“碱基编辑解决了初代CRISPR 的部分安全性问题。”正序生物首席执行官牟晓盾告诉“医学界”，“此外慢病往往由多种因素叠加，碱基编辑还可以进行多靶点编辑，也分担了脱靶的风险。”
在慢病领域的尝试，反映了科学家试图在基因编辑前景的探索上再迈一步。毕竟相比无药可治的罕见疾病，多数慢病已有高性价比的成熟疗法，审批机构对基因编辑的疗效和安全性也将提出更高要求。
“技术在不断革新，但无法笼统地去评价它是否安全。这需要不同研究方向的科学家在实验中不断发现问题，更新策略。”杨辉说。
CRISPR发展得如此迅速，也让法规的制定和伦理共识显得滞后，2018年的“基因编辑婴儿事件”一度让行业蒙上阴影。今年年初，英国的一个公民陪审团又发布了一份报告，敦促英国政府考虑修改法律，允许科学家在疾病“最早期”，即人类胚胎时就进行基因编辑。该陪审团由受遗传病影响的人组成，有些是死于遗传病孩子的父母。
包括脱靶效应、效率问题、免疫排斥和片段丢失等技术难点，Casgevy的获批“打开了门”，但基因编辑和绝大多数疗法不同，它是一针“无法反悔的药”。
“鉴于这项技术只有10年历史，已经是非凡的进步。但使用这样强大的技术，需要迎接对于责任的挑战。”詹妮弗·杜德纳在年初的人类基因组编辑国际峰会上表示。
国内的进展如何？
数据显示，2016年我国基因治疗市场规模仅约为0.15亿元，但随着近年来基因治疗临床试验的大量开展、以及相关利好产业政策的支持等，2021年已快速上升至2.7亿元左右，2027年预计将达到约500亿元。
陈润生院士对“医学界”表示，基因编辑是一个系统，其中的CRISPR/Cas9发展最早，可能最为成熟，“我国的基础研究也一直在不断探索，从基因编辑总体系统的设计，到具体工作的蛋白，包括应用到不同病种，都有原始创新的机会。”
“之前是专利权被国外垄断，包括递送平台等技术都存在限制。现在这些问题差不多打破了。”杨辉介绍，由于专利保护，在Cas9以及Cas9依赖的基因编辑工具上，国内企业已没有太多空间。而将方向瞄准在Cas13系统，2022年1月，杨辉所在的辉大基因团队开发的Cas13X和Cas13Y工具，获得美国专利局授权。
另一本土基因编辑疗法初创公司正序生物，孵化自上海科技大学，其科学创始人团队开发了变形式碱基编辑系统tBE，这也是首个获海外专利授权的本土自研碱基编辑工具。据了解，正序生物据此开发的针对β-地中海贫血症创新碱基编辑疗法，在10余位健康者和患者捐献的造血干细胞中完成有效性和安全性的观察，在动物模型中有超过6个月的安全性验证和疗效观察。
据不完全统计，截至2021年国内至少有10家企业开发了基因编辑系统。“本土企业的机会在于，除了像Cas9这类早期技术手段，在‘新型工具’上和海外几乎处于同一起跑线，应该把势头保持下去。当然一些细节的技术难点，涉及多学科，还需要更底层的基础研究和创新技术去解决，有差距但并没想象得那么大，有些细分领域国内甚至领先。”牟晓盾说。
国外（左）、国内（右）的基因编辑管线
杨辉则认为挑战还在于适应证的选择，“要么在靶点上做出差异化，要么同样的靶点比海外推得更快，疗效和安全性更好。”
“过去常见的是海外先做出有临床效果的疗法，国内创新企业跟着‘Fast Follow’。但以后会越来越少，投资人也更加理性，这种方式很难融到资金。”杨辉说，在基因编辑领域，依靠基础研究上的本土创新，以及大量国内患者数据，“去拓展国外进度较慢、或还未涉及的管线，在某个适应证上拿到全球首个数据，这才是发展方向。”
更重要的是，基因编辑并不是单纯在彼此间比较，临床的疗法选择也不是“越先进越好”，包括卫生经济学等的考量，陈润生院士表示，“基因编辑技术主要是为了改变在遗传密码水平上，一些影响健康或导致疾病的变异，精准定位是它独到性的优势。
“但我认为它也只是整个医学发展中的一种方法。比方说现在的小分子药、免疫疗法、以及小核酸药物等，已经对很多疾病的治疗起到了重要作用。基因编辑应该是和其他方法相辅相成，协同治愈疾病。”陈润生院士说。
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
,不治之症有救了！英国实习生简历模板 批准全球首个CRISPR基因编辑疗法相关：
中美关系，力量源泉在人民友好中美关系是世界上最重要的双边关系。本刊评论员：江宁应美国总统拜登邀请，国家主席习近平于11月14日至17日赴美国旧金山举行中美元首会晤，同时应邀出席亚太经合组织第三十次领导人非正式会议。这是两国元首时隔一年后再次举行面对面会晤，国际社会高度关注。中美双边关系出现止跌企稳的势头，为变乱交织的世界带来了难得的好消息。但是，通往旧金山不会是一马平川，不可能靠“自动驾驶”，还需要双方切实重回巴厘岛，把两国元首..
【国际漫评】危险的试探一向以“大嘴巴”闻名的日本前首相、自民党副总裁麻生太郎日前在访问澳大利亚时，发表涉台消极言论，在干涉中国内政的危险边缘肆意试探。出品｜国际在线监制｜魏静 陈刚总策划｜钟仁宗制片人｜蒋丽丽主编｜刘沐晨策划｜王嘉裕
一键换头、换身又换声？究竟什么是“深假”背景10月末的某一天，Timotius Susanto和往常一样，用他的TikTok账号发了几条短视频。他的视频浏览量通常并不高，不会超过300次，转评赞的数量更是少得可怜。但这一天，“奇迹”发生了——他的一条关于“印尼总统佐科说中文”的视频火了，播放量超过200万次，并带来了10万点赞和近万条评论。视频中，佐科穿着黑色西装，打着红色领带，在讲台上一脸严肃地说：“女士们，先生们，我曾经是一个商人，长达22年之久……七周前我建立..
《正欲》曝片场特辑剧照 新垣结衣挑战“水上漂” 11月17日，电影《正欲》发布一组片场照及一则拍摄特辑。特辑中，既还原了新垣结衣在片中的名场面——穿衣在泳池水面上仰卧漂浮，也曝光了一些导演岸善幸与主演们交流修改细节的对话。《正欲》由岸善幸执导，稻垣吾郎、新垣结衣、矶村勇斗、佐藤宽太、东野绚香等主演。影片以多线叙事描述5位各异的角色：讨厌社交的上班族男子、年过三十的单身女性、运营着视频账号的小学生、对异性恐惧的女大学生和独来独往的男舞者，彼此看似..
《我本是高山》曝终极预告海报 燃灯精神高山回响 11月17日，根据张桂梅真实事迹改编的电影《我本是高山》发布“生为人杰”版终极预告、海报及全阵容角色剧照。终极预告力量感十足，张校长（海清饰）的内心独白“为了小孩子委屈了这群大孩子”让人看到了张校长内心柔软的一面，而一句“给我考出去”，又让人热血沸腾。张校长希望大山女孩们有选择的权利，可以做主自己的人生，真实再现了丽江华坪女子高级中学全体师生不惧万山险阻，立于高山之巅的热血征程。海报中，海清饰演的..
剧版《史密斯夫妇》曝新剧照 2024年2月2日开播 剧版《史密斯夫妇》发布一组新剧照，唐纳德·格洛弗、玛雅·厄斯金扮演的史密斯夫妇亮相，该剧定档2024年2月2日开播。据悉，该剧将重现电影版《史密斯夫妇》的故事：约翰和简被一家神秘的间谍机构雇用，冒险进入间谍活动、婚姻世界，并学会密切地驾驭两者。此前，剧版主演兼编剧格洛弗表示，自己是接受项目后才看的原版电影，虽然布拉德·皮特和安吉丽娜·朱莉这对俊男美女让电影成为经典，但很难再现那种感觉。因此他希望这版..
《迷你特工队之汉堡大作战》曝“超变合体”片段 近日，动画电影《迷你特工队之汉堡大作战》发布“超变合体”片段，电影讲述了关于勇气和成长的故事，小动物高燃变身超级英雄的反差，召唤超级恐龙机甲的炫酷，以及团结作战的感动，让它成为亲子受众的11月观影首选。片段中，队长福乐终于回归队伍，以完全体出战的迷你特工队重振旗鼓，合体召唤出实力最强的战斗机甲——超变合体暗龙王，迎战破坏城市的强大敌人。走进电影院观看《迷你特工队》的小朋友中，有不少都是看过动画版..
第二届华语纪录电影大会开幕 三十二部作品参赛 11月16日下午，由中央广播电视总台、中国文学艺术界联合会、中共广东省委宣传部指导，中央新闻纪录电影制片厂（集团）、中国电影家协会、中共珠海市委宣传部主办的第二届华语纪录电影大会在广东珠海开幕，为期三天。中国广播电视社会组织联合会副会长童刚，珠海市委书记、广东省委横琴工委书记陈勇等各界嘉宾，出席开幕仪式。本届华语纪录电影大会秉承“中国夜色、国际视野、人文情怀”的办会理念，共征集了《雪豹和她的朋友们..
李雪琴献唱《无价之宝》 谈观后感：电影后劲儿大 近日，由张大鹏执导，韩三平监制，张译主演的电影《无价之宝》发布宣传推广曲《空荡荡》。在歌曲MV中，不管是歌词，还是影像画面，都以片中女儿芊芊的视角，重新走进这个“改装家庭”。“石头”石振邦（张译 饰）和杨武（潘斌龙 饰）这对落魄兄弟靠经营五金店艰难维生，为追讨欠款，他们不得不暂时照看欠债人的孩子芊芊（周依然/程曦 饰）。两人在与芊芊的相处中，态度从最初嫌弃“拖油瓶”，潜移默化地转变成千方百计“为..
《爆裂点》曝新特辑 张家辉陈伟霆“亲如父子” 11月17日，硬核动作电影《爆裂点》发布“防爆警察”张家辉特辑及剧照。影片由林超贤担任监制、故事及总导演，唐唯瀚导演，张家辉、陈伟霆、梁洛施领衔主演，谭俊彦、姜皓文主演，周秀娜友情演出，杨祐宁特别客串，将于12月8日全国上映。张家辉时隔多年再次出演警察形象，戏内演绎即便身心俱疲也要坚守底线的好警察，戏外则与陈伟霆相互扶持薪火传递。电影《爆裂点》讲述了缉毒总督察李振邦（张家辉 饰）和卧底警员江铭（陈伟..