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一段时间后，该小组注意到有些人根本没有被感染--尽管反复和密集的接触。最耐人寻味的案例是那些真正生病并最终进入重症监护室的人的伴侣。纽约洛克菲勒大学的临床微生物学家András Spaan说：“我们了解到这些人的一些配偶--尽管照顾他们的丈夫或妻子，但没有获得口罩--显然没有被感染。”
Spaan的任务是建立项目的一个分支，以调查这些看起来有免疫力的人。但是他们必须先找到足够的人。因此，该团队在《自然-免疫学》上发表了一篇论文，其中概述了他们的努力，最后一行谨慎地提到，“欢迎来自世界各地的受试者”。
Spaan说，回应是压倒性的。他说：“我们真的收到了成千上万的电子邮件。踊跃报名的人数迫使他们建立了一个多语种的在线筛选调查。到目前为止，他们已经有来自世界各地的大约15000份申请。”
这些人可能有预先存在的免疫力的理论得到了历史实例的支持。有一些基因突变赋予了对艾滋病毒、诺瓦克病毒和一种导致复发性疟疾的寄生虫的自然免疫力。该团队认为，为什么COVID会有什么不同呢？然而，在免疫学的漫长历史中，对感染的先天抵抗力是一个相当新的和深奥的概念。甚至只有少数科学家对此感兴趣。加拿大麦吉尔大学医学系副教授Donald Vinh说：“这是一个小众的领域，即使在医学和研究领域，它也是一个有点被忽视的概念。”他说，遗传学家不承认它是正确的遗传学，免疫学家也不承认它是正确的免疫学。尽管有一个明确的治疗目标。Vinh说：“如果你能找出某人不能被感染的原因，那么，你就能找出如何防止人们被感染。”
但是，寻找有免疫力的人是一项越来越棘手的任务。虽然许多人自愿参加，但只有少数人符合狭义的标准，即可能遇到过病毒但没有针对它的抗体（这将表明感染）。最有希望的候选人是那些不顾一切逻辑，在处于高风险的情况下没有感染COVID的人：经常接触COVID阳性患者的医护人员，或者那些与被确认为感染者的人生活在一起，或者甚至更好，与他们同床共枕的人。
当该团队开始寻找合适的人时，他们的工作也与大规模的疫苗接种计划相悖。“一方面，很多人正在接种疫苗，这很好，不要误会我的意思，”Vinh说。“但这些人并不是我们想要的人。另一方面，寻找未接种疫苗的人，确实招来了一些边缘人群。”在号召后涌入的数千人中，约有800至1000名志愿者符合这一严格的标准。
然后，高度传染性的Omicron变体到来。“Omicron真的毁了这个项目，我必须对你说实话，”Vinh说。它极大地减少了他们的候选人库。但斯帕安从一个更积极的角度看待omicron的：一些人并没有感染omicron变体，这确实支持了先天抵抗力的存在。
在大西洋彼岸的爱尔兰都柏林，该小组的另一名成员--都柏林圣三一大学的比较免疫学教授Cliona O'Farrelly--着手在都柏林的一家医院招募医护人员。在她设法组建的队列中，omicron确实给工作带来了麻烦--在他们送去测序的人中，有一半人的DNA最终被感染了变体，使他们的假定抵抗力消失了。为了宣传他们的研究并找到更多合适的人， O'Farrelly参加了电台节目，并将这一呼吁扩大到全国其他地区。再次，民众热情高涨。超过16000人站出来，声称自己已经战胜了感染。她说：“我们现在正试图处理所有这些问题。我希望我们能从这些人中得到一两百个，这将是令人难以置信的宝贵财富。”
现在他们有了一个相当大的队列，该小组将采取双重方法来寻找抗性的遗传解释。首先，他们将通过计算机盲目地运行每个人的基因组，看看是否有任何基因变异开始频繁出现。同时，他们会专门查看他们怀疑可能是罪魁祸首的现有基因清单--如果与平常不同，就会有理由推断出耐药性。一个例子是编码ACE2受体的基因，ACE2受体是细胞表面的一种蛋白质，病毒利用它来滑入细胞内部。
该联盟在全世界有大约50个测序中心，从波兰到巴西再到意大利，数据将在这些地方进行分析。虽然招收志愿者的工作仍在进行，但在某一时刻，他们将不得不决定他们有足够的数据来深入开展研究。Spaan说：“那将是我们有明确的基因突变的人，在生物学上有意义的时刻。”
一旦他们想出了一个候选基因的名单，接下来就是缩小范围，把这个名单缩小。他们将逐一审查该名单，在细胞模型中测试每个基因对防御COVID的影响。Vinh估计，这一过程将需要4到6个月。
该项目的全球性质可能产生另一个复杂问题；队列将是大规模的异质性。斯拉夫语国家的人不一定具有与东南亚人种相同的赋予抗性的遗传变异。Spaan再次认为这种多样性是一个优点：“这意味着我们可以在我们的分析中纠正种族来源，”他说。但这也意味着，Vinh说，他们不只是在‘大海捞针’--你在寻找金针、银针和铜针。"
赋予免疫力的不太可能是一个基因，而是一系列的基因变异组合。“我不认为这将归结为Excel表上的一句话，即'这就是基因'，”Vinh说。“如果它恰好是一个单一的基因，我们将感到震惊。”
在所有这些工作完成后，自然遗传抗性很可能会被证明是极其罕见的。尽管如此，如果他们找到了保护性基因，这可能有助于为未来的治疗提供信息。有充分的理由这样想。在20世纪90年代，肯尼亚内罗毕的一群性工作者违背了所有的逻辑，在三年的跟踪测试中没有感染艾滋病毒。人们发现，一些人携带一种基因突变，产生一种被称为CCR5受体的蛋白质的混乱版本，这是HIV用来进入细胞并复制自身的蛋白质之一。这种突变意味着HIV无法附着在细胞上，从而产生自然抵抗力。这启发了马拉韦罗，一种用于治疗感染的抗逆转录病毒药物，以及最有希望"治愈"艾滋病毒的方法，其中两名患者接受了来自携带突变的捐赠者的干细胞移植，成为无艾滋病毒的人。
也有可能是遗传学并不能说明那些不顾一切抵抗感染的人的全部情况。对一些人来说，他们受到保护的原因可能反而在于他们的免疫系统。在大流行的第一波期间，伦敦大学学院病毒免疫学教授Mala Maini和她的同事们密集地监测了一组医疗保健人员，这些人理论上可能已经感染了COVID，但由于某种原因没有感染。该小组还研究了另一组人的血样，这些血样在大流行之前就已经采集了。在仔细检查这两组人的样本时，Maini的团队发现他们的血液中有一种“秘密武器”：记忆T细胞--形成对“外来入侵者”的第二道防线的免疫细胞。她的团队在2021年11月发表在《自然》杂志上的论文中假设，这些细胞由于以前与其他冠状病毒（如导致普通感冒的病毒）打交道而处于休眠状态，可能对SARS-CoV-2提供交叉保护。
其他研究支持这些交叉反应的T细胞存在的理论，并可能解释为什么有些人避免感染。Maini将这些记忆T细胞可能快速攻击SARS-CoV-2的方式比作驾驶一辆汽车。如果这辆车与你以前开过的车不一样--对一个终身自动驾驶的人来说是一辆手动挡车，那么你就需要花点时间来掌握控制方法。但假设原有的T细胞习惯于自动驾驶，而遇到SARS-CoV-2就像跳上了自动驾驶的座位，你就可以知道它们会如何发起更快、更强的免疫攻击。
以前的季节性冠状病毒感染可能会产生提供这种预先存在的免疫的T细胞。但Maini指出了一个关键的注意事项：这并不意味着你可以在你携带这些T细胞的潜在基础上跳过疫苗。
最近，Maini和她的同事Leo Swadling发表了另一篇论文，研究了志愿者呼吸道中的细胞，这些细胞在大流行之前被取样和冷冻。他们认为，如果感染这么快就被关闭了，那么负责的细胞肯定已经准备好了，并在感染的第一个迹象中等待。这项研究的队列很小，只有10个人，但是10个人中的6个人有交叉反应的T细胞存在于他们的气道中。
在她的研究基础上，Maini正与牛津大学的研究人员合作开发一种疫苗，专门诱导气道粘膜中的这些T细胞，它不仅可以提供对SARS-CoV-2的广泛保护，而且可以保护各种冠状病毒。这种疫苗可以阻止COVID病毒从现有的疫苗中逃脱，因为虽然刺突蛋白--目前疫苗的重点--有可能变异和改变，但T细胞针对的是所有人类和动物冠状病毒中高度相似的病毒片段。
而粘膜疫苗可以为鼻子和喉咙中的这些T细胞做好准备，这是感染的原点，使COVID有可能获得最坏的机会扎根。“我们相当乐观，这种方法可以提供更好的保护，防止新出现的变种，最好也能防止新的动物人畜共患病毒的转移，”Maini说。
至于Spaan和他的团队，他们也不得不考虑这样一种可能性，即经过努力，对SARS-CoV-2的基因抵抗变成了一种白日梦。“这是我们的恐惧--我们将做这一切，但我们将一无所获，”Vinh说。“那也没关系。因为这就是科学，对吗？”另一方面，O'Farrelly对他们会找到一些东西抱有毫不动摇的乐观态度。“你不能让人们死亡，而不在光谱的另一端有相应的东西。”
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