文/张洪涛 宾夕法尼亚大学医学院 副教授
核心提要
1、巴西试验方第三次宣布推迟公布北京科兴中维生物技术有限公司的灭活新冠疫苗的保护率，此次推迟与疫苗有效率无关，而是为了整合全球实验数据。
2、虽然巴西未公开关键数据，但匿名专家透露科兴疫苗作为灭活疫苗的保护率在80%左右，低于mRNA疫苗的保护率，但三期临床研究表明科兴疫苗没有出现严重不良反应。
3、科兴疫苗作为一款严格参照欧美疫苗试验流程的“国际疫苗”，其数据不但可能在发展中国家占据大量份额，还可能将在发达国家与地区抢得一定的订单。目前，科兴已经收到了近三亿剂的订单。
4、科兴疫苗进行的恒河猴动物实验数据表明，没有发现因为新冠病毒与SARS病毒同源性高而出现的的“抗体增强效应”。
3期临床试验关键数据，为何接连三次推迟发布？
科兴疫苗巴西临床试验关键数据，只闻楼梯响，不见人下来？
12月21日，根据《华尔街日报》的消息，北京科兴中维生物技术有限公司（以下简称科兴）的灭活新冠疫苗，在巴西进行的三期临床试验达到了有效性门槛。美国、巴西等国家的药监部门认为，新冠疫苗只要保护率达到50%，就可以获得批准。所以，科兴疫苗的保护率应该超过50%，但是超过多少？
巴西试验方说需要12月23日才能公布。但在当地时间12月23日，北京时间12月24日，《华尔街日报》再次报道说有关数据的公布时间要推迟2周，因为科兴需要时间对在所有国家开展的3期临床数据进行整体分析。西方媒体立刻将报道的重点放在“中国数据不透明”上，进行渲染质疑。据悉，科兴生物制品再度要求延期公布精确的疫苗功效数据，是为了让该公司整合全球试验数据。负责巴西临床研究的布坦坦研究所所长迪马斯·科瓦斯（Dimas Covas）表示，推迟公布数据，跟科兴疫苗的有效率无关，科兴疫苗仍将是巴西最先批准的疫苗之一。统一保护率数据应该是合理的，因为“同一款疫苗，总不能有3个不同的保护率吧。”
但是，这已经不是巴西临床试验第一次推迟发布数据了。之前在11月24日，已经有消息说该研究已经收集到足够多的感染病例数，将很快公布中期分析结果。但是，一直等到12月15日，在接受电台采访时，巴西圣保罗州州长若昂·多利亚（Joao Doria）表示，3期临床数据的公布要推迟到12月23日，因为这样可以获得充分的数据，达到临床研究的最终点，直接公布正式的结果。按照试验设计，需要在临床试验中出现151个感染者，才能对研究数据进行最终分析。
外媒对科兴疫苗的质疑，并不能改变一个事实，那就是巴西是第一个完成了科兴疫苗三期临床试验的国家，可以确定的是，该疫苗有效率超过了50%，这是国际上确定疫苗有效的普遍标准。二是该疫苗三期临床试验期间没有发生严重事故，巴西曾有一个事故报道，后来该事故被排除与疫苗有关。三是科兴推迟了在巴西的数据公布，但这与公布虚假数据完全不相干。
巴西媒体“UOL”称，在有效率等三期试验数据公布后，布坦坦研究所将在当天向巴西国家卫生监督局（Anvisa）正式申请注册该疫苗，后者将对此做出评估。如果能获得Anvisa快速批准，巴西圣保罗州政府将按计划在明年1月25日开启疫苗接种。
12月24日，国家药监局公布了已受理国药疫苗的消息。理论上，科兴疫苗也将会于近期提交受理申请。 另据杜克大学疫苗订单追踪系统表示，科兴疫苗已拿到了至少近10个国家地区的三亿剂左右订单。
媒体公布有效率在80%左右？低于mRNA疫苗的保护率。保护率未必最优，但仍有其独特优势
虽然巴西方面没有公开关键数据，但媒体上却出现了知情者透露的关键信息。
据环球网12月24日的消息称，“一位要求匿名的免疫学专家23日对《环球时报》记者表示，科兴疫苗为灭活疫苗，保护率可能在80%左右，这个结果是比较不错的。由巴西和国际第三方机构参与三期试验并公布相关数据，也有利于提升外界对中国疫苗安全性和有效性的公众认可程度，提升海外对中国疫苗的接种意愿。”
环球时报的记者日前刚去科兴疫苗的工厂进行过采访，相信他们提供的这位免疫学家说的数据较为可靠。之前国药疫苗在阿联酋公布的有效数据为86%。
目前科兴灭活疫苗没有正式的保护率关键数据，如果环球网所引用的人士提供的数据可靠，保护率将为80%左右，很显然，这将低于mRNA疫苗的保护率。但是，比较疫苗，并不能仅仅比较保护率，还要考虑不良反应以及疫苗的可及性。目前虽然科兴疫苗3期临床的详细数据尚未公布，无法与其他疫苗比较不良反应率，但是根据之前的二期数据，以及巴西布坦坦研究所所透露的3期数据，科兴疫苗没有出现严重不良反应。
与mRNA疫苗相比，灭活疫苗的存储条件是一个巨大的优点。 辉瑞和莫德纳公司的疫苗，分别需要在零下70摄氏度和零下20摄氏度的条件下存放，非常不利于存储和运输，大大影响了疫苗的可及性，也增加了接种疫苗的成本。相比之下，灭活疫苗的运输、存储温度只需要2-8℃，非常容易做到，尤其对于经济不太发达的国家和地区，2-8℃可能就是唯一能接受的温度。
据了解，在常规存储条件（2~8℃）下放置半年以上，科兴灭活疫苗的各项质量指标仍均合格。面对着如今越来越严重的疫情，还有越来越多的突变，其实并不是疫苗与疫苗之间在竞争，而是疫苗与病毒在竞争。全世界有50多亿人口，问题不是疫苗太多，而是疫苗太少。
所以，如果科兴灭活疫苗最终能获得80%左右的保护率，那也将是一款很不错的疫苗。而且，这款从中国走向世界的疫苗，也是一款通过了国外3期临床试验严格验证的疫苗 。
巴西圣保罗布坦坦研究所在与科兴疫苗的三期试验中，发挥了关键作用。
中国、巴西、印尼、土耳其将参照巴西试验数据批准上市， 科兴疫苗已拿下三亿剂订单
据报道，科兴灭活疫苗的这份3期临床研究数据，将同时提交巴西、中国的药物监管机构，作为申请上市审批的依据。 另据《海峡时报》的消息，印尼药物监管部门已通过外交渠道向巴西寻求科兴疫苗的数据，希望在12月28日之前收到疫苗的安全性和有效性数据，并最终在明年1月开始实施其疫苗接种计划。
中国虽然在7月份就紧急批准了国药、科兴的灭活新冠疫苗，但仅限于部分高风险人群紧急使用。据12月19日国务院联防联控机制举行新闻发布会消息，将在全国范围内对重点人群进行新冠疫苗接种。有消息称，首批新冠疫苗预计接种5000万人次，首针将于1月15日接种完成，第二针于2月15日完成。
不管如何，虽然中国目前并没有严重的疫情，但随着入冬后新冠疫情在国内本土的零星爆发，以及春运的即将来临，新冠疫苗的大规模施打已经提上了日程。在大规模开展新冠灭活疫苗接种之前，中国应该能获得3期临床试验数据的支持。
巴西批准疫苗、药物的标准，与欧美相同，不但需要临床试验的数据，还需要对生产场地核查、认证。在11月30日至12月11日期间，巴西专家团考察了科兴疫苗的生产设施，专家团队中就有巴西卫生监管局（Anvisa）的成员。12月22日，科兴的生产场地获得了Anvisa的认证。
之前在9月30日， 巴西圣保罗州政府与科兴签署了一份购买4600万剂灭活疫苗的合同。巴西将在12月底前将收到600万剂疫苗（包括可以在巴西进行分装的疫苗原料），其余的4000万剂，将在明年1月份收到。预期巴西在一月将批准科兴疫苗，随即可以开始大规模接种。
此外，同样在进行3期临床试验的印尼和土耳其，都已经表示将参考巴西的试验结果，作出科兴疫苗的上市批准。因此，巴西的临床试验，将是科兴疫苗的重要数据，将作为各国做出上市批准的重要依据。
按照杜克大学疫苗追踪组织（Launch and Scale Speedometer）所收集的新冠疫苗预购订单情况，科兴已经收到了近三亿剂的订单，其中包括印尼1.25亿剂，智利6000万剂，土耳其5000万剂，巴西4600万剂，香港地区750万剂。
这家研究机构发布的报告中认为，科兴疫苗作为一款严格参照欧美疫苗试验流程的“国际疫苗”，其数据不但可能在发展中国家占据大量份额，还可能将在发达国家与地区，抢得一定的订单。
11月19日，一批运往巴西的疫苗。
严格参照欧美疫苗试验流程的“国际疫苗”：《科学》杂志公布科兴疫苗动物实验没有出现“ADE”的实验数据
借此机会，我们来复盘一下科兴灭活疫苗的研究过程。
资料显示，科兴用来制造灭活疫苗的新冠病毒株，是自主分离、命名为“CZ”的毒株 。
正常的疫苗研发，需要先进行动物实验，然后才能进一步进行临床试验。由于新冠疫情的危及，新冠疫苗的研究无法按部就班，为了赶时间，很多预选疫苗在进入早期临床试验之前，并没有获得完整的动物试验结果。
科兴的1/2期合并临床试验，于4月13日获得许可，比国药集团中国生物武汉生物制品研究所的灭活疫苗晚了一天，随即在4月16日启动了临床试验。
5月6日，科兴新冠灭活疫苗在恒河猴进行的动物实验发表于国际重磅学术杂志——《科学》。该研究报告的投稿时间为4月10日。所以，对于科兴疫苗来说，动物实验并没有缺席，虽然并没有在第一时间公开结果、发表，但是在正式获得许可进行临床试验之前，就已经拿到了数据。
动物实验表明，这一款灭活疫苗在包括小鼠、大鼠及非人类灵长目动物中都能诱导产生保护抗体，这些抗体对10种不同的新冠病毒株都显示出中和能力。在恒河猴“攻毒”试验中，恒河猴分别第0，7，14天接种3微克或6微克两种不同剂量的疫苗，在第22天人为地通过气管让猴子感染病毒，结果高剂量疫苗组的恒河猴获得了完全的免疫保护，所有四只恒河猴在接触病毒7天后，在咽拭子、肛拭子，和肺中均未检测到病毒。
不仅如此，在恒河猴的实验中，没有发现所谓的“抗体增强效应”。 什么是ADE呢？这个词原文是Antibody-dependent enhancement, 中文可以翻译成“抗体依赖性病症加剧”。但是，ADE是一个来自登革热的发现，目前在新冠肺炎里还没有确证。
2003年的“非典”之后，中国医学科学院实验动物研究所和艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心合作，在2005年做了一个SARS疫苗，技术路线是使用减毒的痘病毒作为载体，以表达SARS病毒的S蛋白，作为诱导产生抗体的抗原。据香港大学陈志伟教授介绍，在进行恒河猴免疫保护性实验后发现，该疫苗确实能诱导产生中和抗体，可以控制病毒，但如果对猴子的肺部进行病理检查，发现注射过疫苗的猴子，在感染SARS病毒之后，肺部病理损伤会更严重，出现了ADE现象。
因为SARS病毒和新冠病毒同源性很高，目前新冠疫苗也是采用S蛋白作为免疫抗原，所以专业人士一直担心新冠疫苗同样会出现ADE问题。如果有这个问题，疫苗就要掉链子，意味很难通过疫苗来获得对疫情的控制。但是，科兴疫苗在恒河猴的实验大大解除了对ADE的担心。
北京Sinovac疫苗生产线的质量检查人员。
最先在《柳叶刀/传染病》 发布1/2期临床试验关键实验数据，中和抗体的比例为92%
11月17日，科兴疫苗的1/2期临床试验（NCT04352608）结果，发表于《柳叶刀/传染病》杂志。试验测试了3μg和6μg两种疫苗剂量，以及0/14天和0/28天两种接种间隔时间（接种两针的相隔时间分别为14天和28天）。根据临床试验结果，3μg接种剂量（600SU/0.5mL）及0/14接种间隔时间被选为之后3期临床试验的疫苗接种方案。对于这个接种方案，2期试验中疫苗组不良反应率为33%，对照组为22%。试验没有出现任何严重不良反应，所有出现的不良反应都比较轻微，主要症状是注射部位疼痛（疫苗组21%， 对照组10%），
在接种完成后14天，疫苗组出现中和抗体的比例为92%，对照组没有人出现中和抗体。但是与117例康复者的相比，接种疫苗后所产生的抗体滴度，要低于康复者血清中中和抗体的滴度。
2期试验主要看初步的安全性以及疫苗的免疫原性，只要没有出现严重的不良反应，绝大部分受试者接种后都能产生抗体，甚至是中和抗体，2期试验就获得了成功。
从2期试验的结果分析，该疫苗在3期临床试验中选择了3μg而不是6μg剂量，应该是出于产能方面的原因，是为了最大限度地对更多的人群进行保护；而两剂疫苗的注射时间选择14天，而不是28天，是为了尽快地建立免疫保护。这个接种方案可能是面临严重疫情时的合理方案，但不见得在疫情消退之后，还是最理想的方案。
科兴疫苗的包装显示：“用于紧急接种时基础免疫程序为2剂次，间隔2周。用于常规接种时基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。” 所以，如果不是紧急的情况，间隔1个月接种可以降低不良反应。
北京科兴生产链使用数字技术严格监控生产和包装的每个步骤。
12月6日，首批科兴疫苗被运至印尼雅加达机场。
巴西三期试验数据监测委员会， 既没有中国人，也没有巴西人
由于国内基本没有疫情，而作为3期临床试验，主要目的是测试疫苗的保护效率，因此只能到疫情严重的国家开展进行。科兴所选择的，是疫情比较严重、人口比较多，但是自己又没有疫苗研发能力的国家。
因此，科兴先后在巴西 、印度尼西亚、土耳其展开了临床。在11月28日召开的“首届中国卫生健康科技创新发展大会”上，科兴CEO尹卫东表示，为了保证临床试验数据的公正，巴西临床试验的5人“数据监测委员会”中，既没有中国人，也没有巴西人。
在巴西的3期临床试验，于2020年7月13日于巴西圣保罗布坦坦研究所合作开启，5天内有近百万人报名参加。7月20日，疫苗抵达巴西，第二日开始接种。本来试验预期招募9000人，后来扩增到了13000人。9月10日，巴西圣保罗州州长说3期临床一切正常，在当时入组试验的9000人中，无严重不良反应。
经过了5个月的临床试验，如今终于获得了结果！
在印度尼西亚的试验，于8月11日开始，但入组的受试者只有1600名。11月17日，在印尼议会的听证会上，印尼食品与药品监督局（BPOM）负责人Penny Lukito表示，截至11月6日，科兴在印尼的3期试验已经完成，BPOM在等待数据分析结果，目前参与临床试验的1600多名受试者未报告有严重不良反应。媒体上曾经报道过印尼方面BioFarma公司发言人伊万·塞蒂亚万针对临床试验的表述：“我们的团队开展临床试验一个月，发现中期数据显示它（疫苗）的有效性高达97%。”但是，这个有效性，其实是受试者血清抗体转阳率，并不能与疫苗的保护率混为一谈。
在土耳其，预期的入组人数也是13000人，首先入组的是近千名医务人员。因为土耳其临床试验开展比较晚，目前不太可能及时获得支持申报上市的数据。但显然巴西的实验数据，将成为印尼与土耳其两国批准疫苗上市的依据。
参考文献：
1. Gao Q, et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science (New York, NY). 2020;369:77-81.
2. Liu L, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019;4.
3. Zhang Y, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18–59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. The Lancet Infectious Diseases.
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